Sabahın erken saatleriydi; kahvemi içerken aklıma takıldı: Vücudum her an virüs, bakteriler, hatta mutasyona uğramış hücrelerle savaş halinde.
Ama bu savaşta en önemli şey, yanlış yere ateş etmemek değil mi?
Çünkü düşmanla dostu ayırt edemeyen bir savunma sistemi, kendini yok eder. Bu sınırı çizen şeyin adı immün tolerans.
İmmün Tolerans Nedir?
İmmün tolerans, bağışıklık sistemimizin “kendi dokulara saldırmamak” için kurduğu kontrol mekanizmaları toplamı. Yani sistem, “bu hücreler bize ait, ateş etme” diyecek kadar akıllı.
Ve işte geçen gün gelen haber geldi.
2025 Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü, bu mekanizmanın sırrını çözen bilim insanlarına verildi.
Ben de bu yazımda, bu keşfin nasıl doğduğunu, neden kritik olduğunu ve immün toleransın bize neler anlatabileceğini seninle birlikte düşüneceğim.
Bir soruyla başlayalım.
Neden kendi vücuduna saldırırız?
Diyelim ki bir virüs vücuduna giriyor. Bağışıklık sistemi onu tanıyarak saldırmaya başlıyor. Ama bu saldırı çok güçlü olursa, bazı “yan hücreler” de zarar görür.
Hâlâ garip gelmiyor mu?
Çünkü kendi dokularımızla benzer yüzey yapılarına sahip olabilecek mikroplar var; ya da bağışıklık sisteminin tolerans sınırı bozulursa, “kendi” hücrelerimizi düşman sanabiliriz.
Çok eskiden beri bilim insanları, bağışıklığın “kendini tanıma” kapasitesini timusta gerçekleşen eğitimle (yani merkezi tolerans) açıklamaya çalıştı. Ancak zamanla anlaşıldı ki, bu eğitim tüm riskleri kapatamaz; bazı “kaçaklar” timustan çıkar ve işte periferde başka mekanizmalar devreye girer.
2025 Nobel ödülü, tam da bu periferik immün toleransın ardındaki gizemleri aydınlatan çalışmalara verildi.
Keşif Öyküsü: Sessiz Bekçiler, Gene Kodlanan Sırlar
Shimon Sakaguchi ve ilk ses
1990’ların ortaları… bağışıklık biyolojisi hâlâ “tüm hatalar timusta elenir” düşüncesine dayalıydı. Ama Shimon Sakaguchi, CD25 adlı bir işaret taşıyan T hücrelerinin çıkarıldığı farelerde otoimmün hastalıkların ortaya çıktığını fark etti. Yani bu hücreler, diğer T hücrelerini “dur” komutuyla frenliyordu. Böylelikle regülatör T hücreleri (Treg) kavramı doğdu. Bu, bağışıklığın aslında yalnızca saldırmadığını; aynı zamanda sınırlandırılıp dengelendiğini gösteren büyük bir adım oldu.
Ama bu yeni sınıfın “neden” ve “nasıl” olduğu belirsizdi. Treg’lerin kimliğini, kökenini ortaya koymak gerekiyordu.
Brunkow & Ramsdell: Scurfy fareleri ve FOXP3’un sırrı
Bir laboratuvarda, “scurfy” adı verilen bir fare modeli vardı; bu fareler neredeyse otomatik olarak ölümcül otoimmün hastalıklara yatkındı. Mary Brunkow ve Fred Ramsdell, bu fenotipi genetik olarak incelemeye karar verdi. Sonuç? Scurfy farelerin FOXP3 geninde bir mutasyona sahip olduğu bulundu.
Bu genin insan karşılığı da incelendiğinde, nadir ve ağır otoimmün hastalık olan IPEX sendromunun FOXP3 mutasyonu ile ilişkili olduğu keşfedildi. Böylece bilim dünyası, Treg’lerin yalnızca bir popülasyon değil, FOXP3 adlı moleküler “kimlik kartı”yla donatılmış bir sistem olduğunu gördü.
Ardından Sakaguchi, FOXP3’lü hücrelerin tam da onun tanımladığı Treg hücreleri olduğunu gösterdi. Yani Treg + FOXP3, bağışıklık toleransının merkezinde yerini aldı.
Treg’ler Neler Yapabiliyor? (Ve Nasıl Çalışıyorlar?)
Treg’ler, bağışıklığın “fren sistemleri”dir. Ama fren sistemi basit değildir: çok sayıda parça, sinyal ve geri bildirimle çalışır. Aşağıda bazı öne çıkan mekanizmaları anlatacağım.
İnhibitör sitokin salınımı
Treg’ler IL-10, TGF-β, bazen IL-35 gibi “sakinleştirici mesaj taşıyıcıları” üretirler. Bu moleküller, aşırı tepki gösteren T hücrelerini yatıştırır ve bağışıklık “sesini” kısar.
IL-2 süngeri gibi davranma
T hücrelerinin büyümesi ve çoğalması IL-2’ye bağlıdır. Treg’ler yüzeylerinde bolca CD25 taşır ve IL-2’yi ortamdan çekerek onu kıt hale getirir. Böylece diğer (etkin) T hücrelerinin çoğalması zorlaşır.
Dendritik hücrelerle etkileşim / kostimülasyon engellenmesi
Treg’ler CTLA-4 gibi moleküllerle dendritik hücrelere müdahale eder; antijen sunumunun daha az kışkırtıcı olmasını sağlar. Bu da yeni T hücrelerinin aşırı aktivasyonunu önler.
Metabolik, çevresel düzenlemeler
Bağışıklık sistemi hücreleri metabolik sinyallere çok duyarlıdır. Treg’ler ortamı (örneğin karbonhidrat, amino asit seviyeleri, oksijen durumu, pH) değiştirerek “saldırmak için uygun olmayan iklim” yaratabilirler. Ayrıca dokulara özgü Treg’ler, doku onarımı, inflamasyon kontrolü gibi ekstra görevler üstlenebilir.
FOXP3’un esnek rolleri
FOXP3 yalnızca basit bir “aç-kapa düğmesi” değildir. Farklı izoformları vardır (örneğin FOXP3-ΔE2 gibi) ve bu izoformlar Treg’lerin baskılama kapasitesini etkileyebilir. Bazı izoformlar fonksiyonel olarak daha zayıf olabilir.
Bağırsakta özel tolerans (oral tolerans)
Bağırsakta, gıdalar tarafından alınan antijenlere tolerans geliştirmek gerekir. FOXP3⁺ Treg’ler, bağırsak duvarında “oral tolerans” sağlamakta kritik rol oynar; fazla alerji gelişmesini engeller.
Sonuçta, Treg’ler yalnızca “saldırıyı kesmez”; bağışıklığın dengede kalmasını sağlar — gerekirse saldırıyı devam ettirirken sınırı korur.
İmmün Tolerans Neden Hayati?
Otoimmün Hastalıklar: Frenin Kaybolması
Romatoid artrit, tip 1 diyabet, lupus, multipl skleroz gibi hastalıklarda, immün tolerans sisteminin zayıflaması büyük rol oynar. Treg fonksiyonu bozulduğunda ya da sayıları azaldığında, bağışıklık sistemi kendi hücrelerine saldırır. Nobel ödülü sahiplerinin keşifleri, bu bozulmaları terapötik hedef haline getirdi.
Nakil Tıbbı: Kabul Etme Sanatı
Organ naklinde karşımıza çıkan en önemli sorunlardan biri reddetmedir. Geleneksel olarak kullanılan bağışıklık baskılayıcı ilaçlar enfeksiyon riskini artırır. Ama eğer Treg’leri kullanarak lokal tolerans yaratabilirsek, baskılayıcı ilaca daha az ihtiyaç duyulabilir.
Kanser: Gölge Oyunu
Treg’ler bazen “yanımızda çalışan düşman” olur. Bazı tümörler, çevrelerinde Treg yoğun birikimi sağlayarak bağışıklığın saldırısını zayıflatır. Bu nedenle kanser tedavisinde Treg bastırma stratejileri de gündemde. Fakat burada ince bir denge var: çok bastırmak da sağlıklı dokulara zarar verebilir.
Klinik ve Gelecek Vaatleri
Bugün dünya çapında Treg modulasyonu üzerine yüzlerce klinik çalışma yürütülüyor. Bazı tedaviler Treg’leri artırmayı hedeflerken, bazıları onları belirli bölgelerde baskılamayı amaçlıyor. Bu, bilimsel keşfin hasta yatağına doğrudan indirgenmesiyle alakalı büyük bir adım.
Diyelim ki bağışıklık sistemi bir ordudur ve vücut haritası sahadır. Merkez karargâh (timus), askerleri eğitir: “dost mu düşman mı belirle”. Ama savaş alanı karmaşadır — düşman maskelidir. Bazı “ajanlar” merkeze sızar. İşte Treg’ler, sahada dolaşan “jandarmalar” gibidir: düşmanı durdurur, dostu korur, gerektiğinde ön cepheyle koordinasyon sağlar.
Brunkow, Ramsdell ve Sakaguchi bu jandarmaların kimliğini ve komutasını açığa çıkardılar. CD25 yüzeyiyle tanınan bu hücrelerden, FOXP3 adlı “komuta merkezi”ne kadar uzanan bir keşif yolculuğu bu. Nobel ödülü de bu yolculuğun zirvesi oldu.
Ve bizler…
bağışıklık sistemimizin yalnızca saldırmayan değil, “akıllıca hareket eden” bir dev olduğunu şimdi daha iyi biliyoruz.
Simbians Platformu ile doğru ve güncel sağlık bilgisinin erişilebilir olmasını sağlıyoruz. Tüm içerikler sadece sağlık profesyonelleri ve tıbbi yazarlar tarafından hazırlanmaktadır.
Kaynaklar
NobelPrize.org. (2025). Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025
Nature. (2025). Medicine Nobel goes to scientists who revealed secrets of immune system. Link: https://www.nature.com/articles/d41586-025-03193-3
The Guardian. (2025, October). Nobel prize in medicine awarded to scientists for immune system research.
