DNA Yanlış Eşleşme Tamir (MMR) sistemi, DNA replikasyonu esnasında ortaya çıkan tek baz çifti yanlış eşleşmeleri ve küçük insersiyon-delesyon ilmeklerinin düzeltilmesini sağlamak sureti ile genom bütünlüğünün sağlanmasında önemli rol oynamaktadır. Ayrıca MMR proteinleri, G1 ve G2 kontrol noktalarında, apoptosis ve immünglobulin rekombinasyonu gibi diğer hücresel fonksiyonlarda da görev almaktadır.
MLH1, MSH2, MSH6 veya PMS2 gibi MMR genlerinin heterozigot, inaktive edici germline mutasyonları, adult dönemde ancak erken başlangıçlı başlıca endometrial ve kolorektal olmak üzere, üriner sistem, mide, ince bağırsak, over ve beyin tümörlerinin de görülebildiği otozomal dominant kalıtımlı bir kansere yatkınlık sendromu olan Lynch sendromuna yol açmaktadır. Lynch sendromunda kanserlerin görülme yaşı genel popülasyona göre daha erken olmakla birlikte çocukluk çağında kanser gelişimi görülmez.
Lynch sendromunun adult fenotipinin yanında, MMR genlerinin germline homozigot fonksiyon kaybı mutasyonlarında, sıklıkla çocukluk çağında ortaya çıkan hematolojik, santral sinir sistemi, kolorektal ve diğer sistem tümörlerinin gelişebildiği, nadir gözüken “Yapısal Yanlış Eşleşme Tamiri Bozukluğu Sendromu” ortaya çıkmaktadır.
Yeni nesil dizileme yöntemlerinin araştırmalarda kullanılmaya başlanmasıyla tanınan ve tanı kriterleri oluşturulan Yapısal Yanlış Eşleşme Tamiri Bozukluğu Sendromlu hastaların yaklaşık %20’si birden fazla Nörofibromatozis Tip 1 (NF1) hastalığı bulgusu gösterir. NF1 ana klinik bulguları çocukluk çağı ve adolesan dönemde ortaya çıkan ilerleyici bir hastalıktır. NF1 ile bu fenotipik örtüşme nedeniyle birçok Yapısal Yanlış Eşleşme Tamiri Bozukluğu Sendromulu hasta ilk NF1 ile ilişkili olmayan tümör gelişinceye kadar NF1 tanısıyla takip edilmektedir. Skorlama sistemine ek olarak ≥6 café au late maküllerinin varlığı ve/veya NF1’in diğer bulguları olan ve NF1 veya SPRED1 mutasyonu negatif olan hastalarda Yapısal Yanlış Eşleşme Tamiri Bozukluğu Sendromu düşünülmelidir.
Bu hastalığın teşhisi ile, hastaların Yapısal Yanlış Eşleşme Tamiri Bozukluğu Sendromu ilişkili kanser gelişmeden tarama programlarına alınmasına ve kanserin daha erken evrede yakalanmasını sağlayabilir. Tedaviyi belirleyici olabilir.
Bu hastaların tedavisinde thiopurine gibi genotoksik ve metile edici ajanlardan kaçınılması gerekmektedir. Bazı tümörlerde mutasyon yükü 250/Mb’a kadar çıkmaktadır ki tedavi protokollerinde immün check point inhibitörlerinin kullanımı dahil edilebilmektedir.
Yapısal Yanlış Eşleşme Tamiri Bozukluğu Sendromu tanısı alan hastalara, ilişkili kanserler açısından, Yapısal Yanlış Eşleşme Tamiri Bozukluğu Sendromu konsorsiyumlarınca önerilen koruyucu taramaların yanında ek olarak tüm aileye genetik danışma verilmelidir. Zira Lynch sendromu açısından zorunlu taşıyıcı yani hasta olan ebeveynler Lynch sendromu ilişkili kanser gelişmeden önce tarama programlarına alınarak kanserlerin engellenmesi/erken teşhisi mümkün olabilir.
Yapısal Yanlış Eşleşme Tamiri Bozukluğu Sendromu Hastalığının Ülkemizdeki Sıklığı
Ülkemizdeki sıklığı bilinmememekle birlikte dünyada insidansı yaklaşık milyon’da bir olup, ülkemiz gibi akraba evliliğinin sık olduğu toplamlarda daha yüksektir.
Diğer nadir hastalıklar hakkında detaylı bilgi alın.
Kaynaklar
Vasen, H. F. A., Ghorbanoghli, Z., Bourdeaut, F., Cabaret, O., Caron, O., Duval, A., … & Wimmer, K. (2014). Guidelines for surveillance of individuals with constitutional mismatch repair-deficiency proposed by the European Consortium “Care for CMMR-D”(C4CMMR-D). Journal of medical genetics.
Peltomäki, P., Nyström, M., Mecklin, J. P., & Seppälä, T. T. (2023). Lynch syndrome genetics and clinical implications. Gastroenterology, 164(5), 783-799.
